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QuantumPath® en la aplicación de la computación cuántica a la farmacogenómica personalizada
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La variabilidad genética es una de las causas fundamentales relacionadas con las diferencias individuales en la respuesta a los fármacos, unos pacientes no responden y otros presentan reacciones adversas inesperadas debido a la presencia de polimorfismos genéticos, variabilidad en su ADN que condiciona las respuestas anormales. Poder predecir las respuestas inesperadas ajustando individualmente el tratamiento farmacológico es el reto de la farmacogenética y por ende de la Medicina Personalizada. Sin embargo, existen múltiples retos para su implementación en la práctica clínica, uno de ellos es el manejo rápido de múltiples variables genéticas agrupadas en distintos fenotipos relacionadas en algoritmos cuánticos de predicción de respuesta.
QuantumPath® en el proyecto QSalud
“QSalud: Farmacogenómica cuántica aplicada al envejecimiento”, es el primer gran proyecto de investigación sobre computación cuántica aplicada a ciencias de la vida que ha recibido fondos del CDTI (Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial). El proyecto fue concedido en la convocatoria del Programa Misiones CDTI 2020, específicamente en la Misión centrada en: “Dar respuesta sostenible a las enfermedades y necesidades derivadas del envejecimiento”, en el marco del programa español de Liderazgo Empresarial en I+D.
En el ámbito científico QSalud es un proyecto a la vanguardia mundial de la investigación básica en farmacogenómica cuántica que:
· Aborda la hipótesis sobre la existencia de una correlación entre las limitaciones fisiológicas y genéticas, el historial de consumo de los medicamentos recetados y los principios activos a los que ha estado expuesto un adulto mayor, incluidas las reacciones a estos y los posibles efectos secundarios de nuevos medicamentos en un futuro próximo.
· Se centra en los factores más relevantes para evitar efectos secundarios y errores en la prescripción de medicamentos y tratamientos médicos muy frecuentes en el caso del adulto mayor, por ejemplo, cuando los médicos prescriben un nuevo medicamento o introducen modificaciones respecto a los que el paciente está tomando.
· Estudia la creación de un entorno metodológico y tecnológico que, de acuerdo con los resultados obtenidos, permita el desarrollo de futuras soluciones de software de salud que utilicen computación cuántica para la optimización de la administración de medicamentos de prescripción.
El proyecto QSalud es realizado por un consorcio de las empresas aQuantum (alhambraIT), Gloin y Madrija y cuenta con la colaboración de del Instituto Universitario Biosanitario de Investigación de Extremadura (INUBE) la Universidad de Extremadura (UEx) y la Universidad de Castilla La Mancha (UCLM). QSalud es un proyecto plurianual (comenzó en agosto del 2020 y terminará en diciembre del 2023), que tiene un presupuesto total de 5.160.477,00 €. y recibió una subvención del CDTI de 3.671.281,69 €. El proyecto cuenta con el apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación de España y por el FEDER (Fondo Europeo de Desarrollo Regional).
En el proyecto aQuantum, junto a Grupo Alarcos de la UCLM y la Unidad de Farmacogenética y Medicina Personalizada del INUBE, es el responsable de los paquetes de trabajo directamente relacionados con la investigación de los métodos, tecnologías y soluciones cuánticas requeridas para la farmacogenómica.
En 2021 el consorcio del proyecto QSalud seleccionó a QuantumPath® (QPath®) como la plataforma cuántica que brinda el soporte tecnológico al proyecto QSalud.
El Consorcio llegó a esa conclusión luego de un amplio y detallado estudio comparativo de las herramientas más relevantes para el desarrollo de software cuántico, que facilitan trabajar con las tecnologías propietarias de los grandes proveedores de computación cuántica. En este caso, se evaluó la potencialidad de la aplicación de QPath® en un ecosistema empresarial crítico como el que demanda una solución de software orientada a la salud.
El objetivo fundamental del estudio fue investigar las funcionalidades que podían aportar las plataformas y herramientas de vanguardia existentes en ese momento, prestando especial atención a las que ofrecían más viabilidad para el análisis de problemas que conforman la farmacogenómica aplicada al envejecimiento. Desde ese punto de vista, en el estudio realizado se constató que:
· No existían estándares de facto, por lo que el producto a seleccionar debería ser lo suficientemente modular y flexible como para adaptarse a los rápidos cambios tecnológicos que se pudieran producir.
· Todos los fabricantes ofrecían entornos de desarrollo y servicios muy orientados a la investigación y pruebas de entornos específicos. Cada fabricante aporta sus soluciones, su filosofía de empresa y tiene unas dependencias concretas de software. El producto elegido debería proporcionar un nivel de abstracción que permita independizar la solución de las tecnologías subyacentes.
· Existían proveedores de computadoras cuánticas basadas en tecnología de puertas que en los próximos años podrán convertirse en realidades en el negocio; pero que en ese momento aún tenían que solucionar temas relevantes como la resolución de los cúbits y el control de errores. El producto seleccionado debería incluir estos aspectos de forma que pueda ser capaz de usar y escalar esta funcionalidad a medida que se produzcan avances en este campo.
· Las tecnologías de optimización QAOA, que se apoyan en los principios de annealing, son maduras y proporcionan la confianza necesaria para apostar por ellas en la investigación y diseño de un sistema como el propuesto en QSalud. El producto elegido debía ser capaz de proporcionar un conjunto de interfaces y servicios que permitan usar estas tecnologías con garantía en un entorno empresarial.
· Dado que las prioridades en ese momento eran las de contar con productos hardware capaces de atender el negocio, se está dejando de lado la importancia de la ingeniería del software asociada a este tipo de productos. El producto seleccionado debería garantizar que se gestionan adecuadamente tanto los activos generados como su ciclo de vida.
En ese contexto fue elegida QPath® como la plataforma cuántica de propósito general del proyecto, al llegar el consorcio a la conclusión de que provee los módulos necesarios para dar el soporte adecuado a un proyecto de investigación en salud del profundo calado de QSalud. De hecho, tuvo una gran relevancia para superar los enormes retos del proyecto que la plataforma:
· Es 100% agnóstica, lo que hace posible que sea posible ejecutar los experimentos en tantos proveedores como los soportados por la plataforma. Sin tener que rediseñar los paquetes de trabajo por ello.
· No tiene límite en el escalado requerido para la ejecución de los experimentos, más allá del propio límite impuesto de los proveedores que se seleccionen para la ejecución. Además, proporciona un entorno que permite las ejecuciones de la forma más óptima posible (tanto en simuladores como ordenadores cuánticos)
· Soporta eficientemente los dos enfoques tecnológicos cuánticos (puertas y annealing), algo que será determinante para la solución cuántica más adecuada a emplear en los diferentes retos a resolver atendiendo a la mejor algoritmia posible a aplicar sin depender del enfoque tecnológico.
· Facilita y da garantías reales en hacer viable la proyección práctica de la investigación, en la que es imprescindible la viabilidad de la integración en tiempo real de los servicios cuánticos con los sistemas clásicos de salud.
Veamos a continuación si QPath® ha ratificado en la ejecución del proyecto QSalud los motivos por los que fue seleccionado como la plataforma válida para lograr el éxito del proyecto.
La necesidad farmacogenómica de una solución cuántica: el modelo Q-PGx
El envejecimiento de la población, junto con el dramático aumento de las enfermedades cardiovasculares y de base neurológica en relación con la edad, ha provocado que un gran número de pacientes de edad avanzada requieran tratamiento médico crónico para estos trastornos.
Los cambios en la fisiología y la composición corporal relacionados con la edad dan como resultado una farmacocinética y farmacodinamia alterada que a menudo requieren ajustes de la dosis del fármaco en adultos mayores.
La polifarmacia y las comorbilidades relacionadas con la edad aumentan el riesgo de interacciones fármaco-fármaco que pueden provocar Reacciones Adversas inesperadas en pacientes ancianos durante el tratamiento farmacológico. Por lo que la prevalencia de polifarmacia entre los adultos mayores, junto con la asociación de la edad a cambios fisiológicos y comorbilidades, proporciona importantes desafíos en la adherencia y en el intento de evitar eventos adversos relacionados con el fármaco.
Para abordar esta compleja situación, el equipo de investigación de INUBE ha optado por definir el Modelo Q-PGx (de Quantum Pharmacogenomics), que permitirá determinar los factores relacionados con la variabilidad farmacogenética y la diferencia interindividual en la respuesta a medicamentos, para lo cual también se han definido una serie de conjuntos de variables:
a. Polimorfismos genéticos. Como se ha referido se necesita herramientas ágiles que relacionen de una manera rápida y eficiente la información genética disponible, cada día se hace más cercana la disponibilidad de gran parte de información del genoma humano. Este hecho implicará la utilización de múltiples variantes, desde los niveles más groseros a los menos evidentes: variaciones de un nucleótido único SNP.
Los SNP son un tipo de polimorfismo genético que producen una variación en un solo par de bases, esta alteración genética puede producir diferencias en cualquier proteína relacionada con el proceso farmacocinético (absorción, distribución, metabolismo o excreción) o farmacodinámico (mecanismo de acción). Si se combina por tanto las posibles variaciones en todo el genoma, tan solo en un único nucleótido, en una o varias de los componentes que determinan la concentración del fármaco en sangre (farmacogenética), más las variantes que codifiquen el mecanismo de acción, el número de posibilidades se hace enorme, sobre todo si se tiene en cuenta la existencia de más de 3.000 fármacos autorizados en España, en más de 30.000 presentaciones farmacéuticas distintas.
b. Politerapia farmacológica. El problema se complejiza aún más cuando se asume la existencia de politerapia, es decir los fármacos se utilizan solos pocas veces y menos en el adulto mayor. La conceptualización de varios genes interactuando en diferentes fases y en varios fármacos a la vez es en sí mismo una innovación del proyecto QSalud.
c. Condiciones clínicas. Como se ha referido la variabilidad de la respuesta a medicamentos en el adulto mayor viene determinada por la condición preexistente genética, la politerapia farmacológica, y por último por el cambio en la condición clínica. La modificación en el aclaramiento renal, la función hepática etc., determina las diferencias en la variabilidad interindividual en la respuesta a medicamentos. Luego, por tanto, un adulto mayor recibiendo la misma politerapia farmacológica, en una condición genética invariable puede presentar diferencias en la respuesta debido a cambios en su propia fisiología debido a la enfermedad y a la edad.
La generación de algoritmos cuánticos de predicción de la interacción fármaco-fármaco mediada genéticamente es parte del desarrollo de la investigación generada entre la Unidad de Farmacogenética del INUBE y aQuantum, la investigación específica en variables clínicas relacionadas con la respuesta a medicamentos es parte de la investigación conjunta con Madrija, que junto a la tipificación de las bases de datos realizada por Gloin cumplimentan la interacción entre las empresas e INUBE.
Contribuciones específicas de QPath® a las tareas cuánticas del proyecto QSalud
Hasta la fecha se han completado con éxito dos anualidades del proyecto (2020 y 2021) y los equipos de trabajo cuántico avanzan a buen ritmo en las tareas de la anualidad 2022. Entre los resultados relacionados con la investigación y el tratamiento de la información a procesar con QuantumPath® podemos destacar los detallados a continuación:
Después de las primeras definiciones y varias iteraciones lógicas en este tipo de investigación, el equipo de INUBE especializado en farmacogenómica personalizada, liderado por el Dr. Adrián Llerena, ha refinado las especificaciones de variables, relaciones y diseño farmacogenómico, especificándose el tratamiento de la información que servirá de soporte tecnológico para los expertos en farmacogenómica y también para la preparación de los conjuntos de datos y la extracción de las relaciones entre las diferentes variables.
Además, se ha avanzado en la definición de las especificaciones requeridas para su procesamiento en QPath®.
aQuantum ha realizado una amplia investigación y diseñado los posibles modelos de algoritmos cuánticos para abordar el problema principal del proyecto, por lo que ha participado en el diseño de algoritmos cuánticos para la simulación cuántica y, más concretamente, en la investigación y ejecución de algoritmos cuánticos, realizando una primera definición de parámetros de intercambio de datos viables para su tratamiento en la arquitectura
Otra de las grandes tareas a resolver en el proyecto es la definir los métodos y las soluciones para realizar la Modernización del Software Cuántico. La viabilidad de esta tarea se ha resuelto utilizando la capacidad de QPath® para integrar aplicaciones y soluciones propias y de terceros a la plataforma. Dentro de esta actividad se han abordado múltiples tareas:
· Se ha investigado cómo proveer extensiones cuánticas para los diagramas UML existentes con el objetivo de representar toda la información de los sistemas cuánticos en combinación con aquella relativa a los sistemas de información clásicos.
· Se ha definido el mapeo (transformación a alto nivel) entre los modelos KDM y UML.
· Se han investigado las extensiones en ambos metamodelos para la computación/información cuántica y la viabilidad de su incorporación a QPath®.
Ha continuado el avance en la tarea del Testing de Software Cuántico con las herramientas que ofrece para ello QPath®. En esta actividad se han abordado tareas como:
· Investigación para que el motor de generación de testing tome el circuito original que desea probarse y los operadores más adecuados para aplicarlos a QSalud.
· Investigación sobre cómo el motor de generación debe ejecutar los casos de prueba contra el circuito original y contra cada caso, atendiendo al rigor de las pruebas para un sistema de salud.
· Investigación sobre los métodos más adecuados para realizar el testing de las formulaciones annealing para salud aprovechando las funcionalidades que ofrece para ello QPath®.
Otra de las tareas en las que hay avances importantes es la relacionada con la Calidad del Software Cuántico, en las que los resultados del trabajo han permitido:
· Proponer un ciclo de vida híbrido, que es el más adecuado para aplicaciones como las del proyecto QSalud, en el que la parte cuántica debe integrarse con la TI clásica, que se puede ejecutar con las herramientas que ofrece QPath® para la gestión del ciclo de vida.
· Investigar los principales marcos de trabajo de servicios cuánticos, para personalizarlos a las necesidades que plantea el proyecto QSalud.
Se han obtenido resultados significativos en la investigación y adaptación (en los casos necesarios), de los módulos de soporte de QPath® para el software sanitario:
· Se ha investigado cómo confeccionar un metamodelo que permita el almacenamiento de los conocimientos de algoritmia cuántica y sus recursos, así como la forma de aprovisionar el diccionario para compartir y publicar los componentes del aplicativo cuántico farmacogenómico al exterior.
· Se han sentado las bases científicas a nivel analítico que permitan la matematización del problema a resolver del proyecto QSalud en QPath® para el caso de interacciones fármaco-fármaco/gen.
· Se ha explorado abordajes matemáticos que permitan, sugieran o inspiren el desarrollo de una algoritmia específica, totalmente a medida, de los problemas a abordar.
· Se han descrito los problemas matemáticos/técnicos que se presentan y propuesto una solución para los mismos.
· Se ha definido qué es lo que el algoritmo va a resolver haciendo uso de tecnologías cuánticas a través de QPath®.
· Se ha investigado diferentes algoritmos y su posible implementación ya que las relaciones entre las variables incluidas en el estudio farmacogenómico serán portadas en forma de algoritmos cuánticos en QPath®, encargados de llevar a cabo el proceso de simulación cuántico.
· Se ha investigado la factibilidad de trasladar el diseño de tales algoritmos a QPath®, y que tanto el diseño del algoritmo como su codificación e implementación se hagan bajo los principios estipulados por las buenas prácticas de la Ingeniería del software cuántico, de forma tal que sea una realidad conseguir la plataforma cuántica que aporta garantías sobre el soporte de los parámetros de calidad.
· Se ha definido uno de los primeros modelos verticales de servicios que incorporan las tecnologías cuánticas para ofrecer dichos servicios a los sistemas de salud. QSalud proporciona el diseño completo de un caso de uso, en este proyecto orientado a la salud en una de sus múltiples ramas, la farmacogenómica. Este caso de uso puede ser refactorizado en otros similares o, cuanto menos, servir de base para otros nuevos modelos.
Otra de las tareas en las que se ha trabajado arduamente en conjunto con el resto de los miembros del Consorcio, es la investigación y adaptación de las interfaces de soporte de QPath® para software sanitario:
· Se ha investigado la posibilidad de integrar habilidades nuevas en QPath® que permitan explotar las características de una determinada tecnología que se identifique como útil para el sistema de salud para el envejecimiento.
· Se ha investigado sobre la integración de indicadores de salud con el software cuántico creado en QPath® para el tratamiento del envejecimiento, más concretamente el modelado de las variables consideradas en el análisis clínico.
· Se ha investigado sobre los indicadores de salud de naturaleza cardiaca y neuronal, contenidos en las historias clínicas de pacientes, susceptibles de ser explotados por la solución implementada en QPath® para la obtención del tratamiento personalizado de los pacientes.
· Partiendo del conjunto de datos seleccionados y las relaciones entre los mismos, se ha definido un método de almacenamiento acorde con el volumen de datos a procesar, considerando el uso de tecnologías de Big Data.
Atendiendo a la creciente oferta de los proveedores cuánticos, durante la ejecución del proyecto QSalud decidimos trabajar con los servicios de infraestructura cuántica de AWS. El uso de los recursos de Amazon Braket en el proyecto hace posible acceder a cada vez más y mejores recursos cuánticos desde QPath®, afianzando la lista de potenciales QPUs que serán responsables de procesar los datos que mejorarán substancialmente la vida de muchas personas.
Además, la variedad de computadoras cuánticas que ofrece Amazon Braket, las diferencias existentes entre ellas, así como su soporte de los enfoques tecnológicos de puertas cuánticas y de annealing, facilitan que las pruebas de concepto del proyecto con QPath® se realicen cumpliendo el objetivo establecido de independencia del diseño de los algoritmos y soluciones de QSalud respecto a las tecnologías cuánticas a utilizar.
Resumen de resultados
A estas variables se les ha sumado el conjunto de variables sociosanitarias y clínicas que se generan en las historias clínicas de una manera sistematizadas: el CMBD, conjunto mínimo básico de datos.
Por lo tanto, el modelo considera la interrelación de tres grupos de variables (de diferentes características temporales), la información genética (invariable con la información actual al uso, pero que variará al incluir la epigenómica etc., modificable por el ambiente). Un segundo grupo de variables modificables por pulsos en el tiempo (variable discontinua): la politerapia farmacológica, los medicamentos se administran en distintas combinaciones varias veces al día. Por último, la clínica y condición fisiológica y fisiopatológica que generará cambios temporales continuos. El manejo conjunto de todas las variables, permitirá generar escenarios de predicción de la variabilidad interindividual e intraindividual según variables temporales, algo inimaginable sin las soluciones cuánticas que se plantean en el proyecto QSalud.
También se ha confirmado la necesidad de la investigación sobre los métodos y técnicas que permitan asegurar un software cuántico de calidad y la ventaja de contar en este sentido con las herramientas que ofrece por defecto QPath®. Esta investigación es esencial en el proyecto QSalud, dado que se trata de que el software cuántico sirva para dar respuesta fiable y sostenible a las enfermedades y necesidades derivadas del envejecimiento y la medicina personalizada.
Por otro lado, también se ha comprobado que resulta esencial disponer de servicios del tipo que soporta qSOA®, tecnología que hace posible la integración adecuada con los sistemas de información sanitarios existentes. En la investigación realizada, queda clara la utilidad de la definición dinámica de circuitos agnósticos, que hacen posible el escalado ideal para hacer viables las ejecuciones de los experimentos de la forma óptima posible (tanto en simuladores como en QPU de diferentes proveedores en función de diferentes criterios de forma transparente).
Trabajar con las computadoras cuánticas de Amazon Braket nos ha permitido realizar las diferentes pruebas de concepto en un entorno real similar al que, más adelante, podrían estar desplegados los servicios cuánticos para la farmacogenómica personalizada. Los resultados alcanzados validan la viabilidad de las infraestructuras requeridas para QSalud.
En el transcurso del proyecto QSalud también se ha definido un conjunto de ajustes de alto nivel a la plataforma para adecuarla, al detalle, a las resoluciones específicas de QSalud, que permitirán la optimización respecto al estado del arte de la tecnología cuántica aplicada a la farmacogenómica en el presente y en el futuro.
La revisión del estado del arte de las variables farmacogenómicas que puedan estar implicadas en los efectos adversos de los medicamentos en personas mayores realizada por el equipo de INUBE ha proporcionado al equipo técnico los conocimientos necesarios para diseñar un modelo de datos que servirá de base para las siguientes tareas, así como modelar los algoritmos que resolverán los tratamientos complejos de la información a procesar en QPath®.
Otro ámbito de la investigación en el que se ha avanzado notablemente en el proyecto QSalud es en el estudio de la definición de la elevada cantidad de variables y su almacenamiento, así como en la creación de herramientas adaptadas para poder soportar las enormes necesidades del proyecto en este sentido. Tal y como estimábamos desde el inicio del proyecto, el volumen de datos y de variables a procesar es enorme, y con una clara tendencia a su incremento de forma constante. Todo un reto para el desarrollo del sistema híbrido clásico/cuántico que requiere el proyecto QSalud y que, tal y como se está diseñando, soporta con solvencia qSOA® juntamente con la capacidad agnóstica de la QPU de QPath®. Esto hace posible que el sistema se pueda adaptar de forma transparente, clara, parametrizada y controlada a nuevas y mejores tecnologías cuánticas y tan rápido como éstas pueden cambiar sin afectar a todo el sistema.
La investigación que está en curso en el proyecto sobre el escalado ideal para hacer viables las ejecuciones de los experimentos de la forma óptima posible (tanto en simuladores como ordenadores cuánticos), ha confirmado que la arquitectura QPath® soporta robustamente las exigencias del proyecto QSalud en la gestión dinámica de datos y variables. En este sentido ha quedado confirmando que qSOA® es una pieza clave para el éxito de este proyecto híbrido clásico/cuántico, y una pieza difícilmente sustituible para la integración real, efectiva y fiable de los servicios clásicos de salud con los servicios cuánticos que requiere el éxito del proyecto QSalud.
Los sólidos avances del proyecto en general, y en particular los directamente relacionados con las tareas de la computación cuántica en el proyecto QSalud, han permitido comprobar la alta capacidad de QuantumPath® para solventar las necesidades de un proyecto de enorme exigencia en la aplicación práctica de la disruptiva tecnológica cuántica, tanto por la elevada capacidad de sus servicios nativos y su independencia de los proveedores cuánticos, como por la facilidad con que hemos podido adecuar la plataforma a las especificidades del proyecto.
Los avances registrados en la creación de un entorno metodológico y tecnológico con QuantumPath® no dejan lugar a dudas sobre la viabilidad de utilizar la computación cuántica para la optimización de la administración de medicamentos de prescripción.
Ha sido apasionante para nosotros el recorrido en estas dos anualidades de la ejecución del proyecto QSalud y no menos satisfactorio ha sido constatar que el Consorcio del proyecto tomó la decisión adecuada al seleccionar QuantumPath®.
Por último, resaltar que estamos orgullosos de que QPath® pueda contribuir directamente al éxito de una investigación tan importante desde el punto de vista humano y social como es QSalud, centrada en mejorar la calidad de vida de las personas ancianas gracias a aplicación práctica de la medicina personalizada.
